Первичный иммунодефицит: тяжелая комбинированная иммунная недостаточность

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность может быть вызвана многими различными генетическими нарушениями. Эти нарушения приводят к чрезвычайной чувствительности к очень тяжелым инфекциям. Это состояние считается самым тяжелым из всех первичных иммунодефицитов. К счастью, для лечения этого нарушения существуют эффективные методы, например, трансплантация костного мозга, а в будущем возможно применение генной терапии.

Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) является редким смертельным синдромом, обусловленным различными генетическими факторами, и сочетающим отсутствие функций Т- и В- лимфоцитов (а во многих случаях также отсутствие функции естественных киллеров или NK-лимфоцитов). Эти нарушения приводят к чрезвычайной чувствительности к тяжелым инфекциям. В настоящее время известны двенадцать генетических причин ТКИН.

Несмотря на их различие в конкретных дефектах, приводящих к иммунной недостаточности, некоторых данных лабораторных исследований и типах наследования, для всех из них характерны тяжелые нарушения функций Т- и В-лимфоцитов.

Недостаточность общей гамма-цепи 6 различных цитокинов

Самая частая форма ТКИН, на долю которой приходятся примерно 45% всех случаев, обусловлена мутацией гена в Х-хромосоме, кодирующего компонент (или цепь), который имеется в рецепторе фактора роста Т-клеток, а также в рецепторах других факторов роста.

Этот компонент обозначается как cγ, или общая гамма-цепь. Мутации этого гена приводят к очень низкому числу Т-лимфоцитов и NK-лимфоцитов при большом количестве В-лимфоцитов (так называемый T-, B+, NK- фенотип). Несмотря на большое количество B-лимфоцитов, их функция отсутствует, так как Т-клетки не могут помочь В-клеткам функционировать правильно. Это нарушение наследуется как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак.

Этот тип ТКИН бывает только у мужчин, однако женщины могут быть носителями этого гена и передают его каждому сыну с вероятностью 1 из 2 (50%).

Недостаточность аденозиндезаминазы

Другой вид ТКИН вызывается мутациями гена, кодирующего фермент аденозиндезаминазу (АДА). АДА необходима для метаболизма многих клеток организма, особенно Т-клеток.

Отсутствие этого фермента приводит к накоплению в лимфоцитах токсичных продуктов метаболизма, в результате чего эти клетки погибают. Недостаточность АДА является второй по частоте причиной ТКИН, на долю которой приходится 15% случаев.

Новорожденные с этим видом ТКИН имеют самые низкие количества всех лимфоцитов, а также очень низкие количества T, B и NK-лимфоцитов. Эта форма ТКИН наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Она встречается как у мальчиков, так и у девочек.

Недостаточность альфа-цепи рецептора ИЛ-7

Другая форма ТКИН обусловлена мутациями гена 5-й хромосомы, который кодирует другой компонент рецептора фактора роста — альфа-цепь рецептора интерлейкина 7 (IL-7Rα).

При подсчете Т-, В- и NK клеток выясняется, что у детей первого года жизни с этим видом ТКИН есть В- и NK-клетки, но нет Т-клеток. Однако В-клетки не работают из-за отсутствия Т-клеток. Недостаточность IL-7Rα является третьей по частоте причиной ТКИН, на долю которой приходится 11% случаев.

Эта форма наследуется как аутосомно-рецессивный признак. Она встречается как у мальчиков, так и у девочек.

Недостаточность Янус-киназы 3

Еще один вид ТКИН вызывается мутациями гена 19-й хромосомы, кодирующего фермент лимфоцитов Янус-киназу 3 (Jak3). Этот фермент необходим для работы описанного выше cγ.

При подсчете Т-, В- и NK-лимфоцитов у детей первого года жизни с этим видом ТКИН выявляется картина, очень похожая на Х-сцепленную ТКИН, т.е. есть T-, B+, NK-. Поскольку эта форма ТКИН наследуется как аутосомно-рецессивный признак, она поражает как мальчиков, так и девочек.

Недостаточность Jak3 является причиной не менее 10% случаев ТКИН.

Недостаточность цепей CD3

Три другие формы ТКИН вызваны мутациями генов, кодирующих три отдельных белковых цепи, составляющих CD3 — другой компонент рецепторного комплекса Т-клеток.

Такие мутации генов, вызывающие ТКИН, приводят к недостаточности цепей CD3δ, ε ou ζ или. Эти недостаточности также наследуются как аутосомно-рецессивные признаки.

Недостаточность CD45

Другой тип ТКИН обусловлен мутациями гена, кодирующего CD45 — белок, расположенный на поверхности всех белых клеток крови и необходимый для функции Т-клеток. Эта недостаточность также наследуется как аутосомно-рецессивный признак.

Другие причины ТКИН

Еще четыре типа ТКИН, молекулярные причины которых известны, обусловлены мутациями генов, кодирующих белки, необходимые для развития иммунных распознающих рецепторов на Т- и В-лимфоцитах.

К ним относятся: недостаточность активирующих рекомбиназу генов 1 и 2 (RAG1 and RAG2) (иногда это состояние называют синдромом Оммена), недостаточность гена Artemis, недостаточность лигазы-4.

У детей раннего возраста с этими видами ТКИН нет T- и B-лимфоцитов, т.е. имеется фенотип T-B-NK+. Все эти недостаточности наследуются как аутосомно-рецессивные признаки.

Наконец, могут существовать и другие мутации, вызывающие ТКИН, которые еще не выявлены.

Менее тяжелые комбинированные иммунные недостаточности

Существует другая группа генетических нарушений иммунной системы, приводящих к комбинированной иммунной недостаточности, которая по тяжести обычно не может быть квалифицирована как тяжелая комбинированная иммунная недостаточность. К числу таких нарушений относятся синдром голых лимфоцитов (недостаточность MHC класса II), недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ), недостаточность ZAP70, недостаточность CD25, гипоплазия хрящей и волос, недостаточность MHC класса I.

Статья любезно предоставлена всемирной организацией IPOPI, работающей на улучшение жизни людей с первичным иммунодефицитом.
Авторские права 2007 принадлежат фонду Immune Deficiency Foundation, США. «Руководство по первичным иммунодефицитным заболеваниям для больных и членов их семей», из которого этот материал взят по лицензии, было разработано Immune Deficiency Foundation при поддержке компании Baxter Healthcare Corporation.